La ketamina lleva años siendo uno de los tratamientos más prometedores para la depresión resistente a los antidepresivos convencionales, pero uno de sus mayores inconvenientes ha sido siempre la brevedad de sus efectos: tras una sola sesión, la mejoría en el estado de ánimo suele desvanecerse en días. Ahora, un nuevo estudio publicado en Molecular Psychiatry identifica un mecanismo molecular concreto que podría allanar el camino hacia tratamientos más duraderos: la supresión de la enzima NADPH oxidasa-1 (NOX1) prolonga significativamente el efecto antidepresivo de la ketamina en modelos animales.

El problema de la brevedad del efecto

La ketamina actúa bloqueando los receptores NMDA de glutamato en el cerebro, lo que desencadena una cascada de cambios en la señalización neuronal que produce una mejora rápida y robusta del estado de ánimo, incluso en pacientes que no han respondido a múltiples antidepresivos previos. Esta rapidez —que contrasta con las semanas que tardan en hacer efecto los antidepresivos clásicos— ha convertido a la ketamina en un recurso valioso para situaciones de urgencia, como el riesgo de suicidio.

Sin embargo, mantener esa mejoría en el tiempo requiere administraciones repetidas, lo que plantea interrogantes sobre la tolerancia, el coste económico y la logística asistencial, especialmente cuando el tratamiento se administra por vía intravenosa en un entorno clínico supervisado.

El papel de la NOX1

Los investigadores descubrieron que la enzima NOX1, implicada en la producción de especies reactivas de oxígeno (radicales libres), actúa como un freno sobre los efectos antidepresivos de la ketamina. Cuando se suprime farmacológicamente esta enzima —bien mediante inhibidores específicos o mediante técnicas genéticas en el modelo animal—, el efecto antidepresivo de la ketamina se prolonga de forma significativa, sin aparente pérdida de la eficacia inicial.

Este hallazgo abre una vía de investigación particularmente interesante: desarrollar fármacos inhibidores de NOX1 que puedan administrarse junto con la ketamina (o con la esketamina intranasal, ya aprobada por la FDA) para extender la ventana terapéutica. Si este enfoque se confirma en estudios con seres humanos, podría reducir drásticamente la frecuencia de las sesiones necesarias para mantener la remisión.

La señalización de adenosina: otra pieza del rompecabezas

Paralelamente, un estudio publicado en Nature apunta a la señalización de adenosina como otra vía central en la acción antidepresiva de la ketamina. Según estos datos, la ketamina modula el sistema de adenosina en el cerebro, lo que contribuye a sus propiedades antidepresivas de forma independiente o complementaria a su acción sobre los receptores NMDA. Esta convergencia de mecanismos refuerza la idea de que la ketamina actúa sobre la depresión a través de múltiples vías simultáneas, lo que podría explicar su eficacia en pacientes que no han respondido a tratamientos dirigidos a un único objetivo molecular.

Nuevas formulaciones: ketamina oral y de liberación prolongada

Más allá de los mecanismos, 2026 también está siendo un año prolífico en el desarrollo de nuevas vías de administración de la ketamina. Estudios publicados en Nature Medicine y en preprint han explorado comprimidos de liberación prolongada para la depresión resistente al tratamiento, con resultados preliminares prometedores. La ketamina oral es menos potente que la intravenosa, pero podría democratizar el acceso al tratamiento para pacientes que no pueden desplazarse regularmente a clínicas especializadas.

En paralelo, investigadores están desarrollando moduladores alostéricos positivos del receptor AMPA —una diana conocida de los efectos de la ketamina— como posibles agentes antidepresivos que reproduzcan parte de su mecanismo sin sus efectos disociativos.

El futuro del tratamiento con ketamina

La suma de estos avances dibuja un horizonte en el que la ketamina ya no sería solo un tratamiento de rescate de corto plazo, sino un pilar de la psiquiatría moderna capaz de mantener la remisión en pacientes con depresión crónica grave. Los próximos años serán decisivos para determinar cuáles de estas estrategias de optimización —inhibición de NOX1, modulación de adenosina, nuevas formulaciones orales— se traducen en beneficios clínicos reales para los pacientes.

Fuente: Nature / Molecular Psychiatry – NADPH oxidase-1 suppression prolongs the antidepressant-like effect of ketamine (2026)