Durante décadas, buena parte de lo que se sabe sobre cómo actúan los psicodélicos en el cerebro proviene de estudios con ratones. Pero hay un problema de fondo que los científicos conocían desde hace tiempo: el receptor 5-HT2A —el punto de anclaje donde el LSD, la psilocibina y otros psicodélicos clásicos ejercen su efecto— no es idéntico en ratones y en humanos. Difiere en un único aminoácido, exactamente en el sitio donde estas moléculas se unen al receptor.

Esa diferencia, aparentemente mínima, ha sido durante años un punto ciego para la investigación. Un equipo liderado por Bryan Roth, farmacólogo y expsiquiatra de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill, decidió resolverlo por la vía directa: construir un ratón nuevo.

Un ratón diseñado con CRISPR

Usando edición genética CRISPR, el laboratorio de Roth introdujo en el ADN de ratones de laboratorio una versión «humanizada» del receptor 5-HT2A, junto con marcadores fluorescentes que permiten ver exactamente dónde se ubica dentro de cada célula. El proyecto nació, de forma algo inesperada, de un encargo de la agencia de innovación en defensa DARPA, interesada en desarrollar compuestos terapéuticos que actuaran sobre ese receptor sin producir un viaje psicodélico. Para probar esos compuestos, el equipo necesitaba primero un modelo animal fiable, algo que hasta entonces no existía.

El primer mapa detallado del receptor en el cerebro

El resultado, publicado en agosto en Nature Neuroscience, ofrece lo que Roth describe como la primera vista anatómica realmente detallada de dónde se encuentran estos receptores en el cerebro y en qué parte de la célula se sitúan. Los datos ubican al receptor sobre todo en las dendritas apicales de neuronas de la capa cortical 5A, encargadas de integrar información sensorial e interna. Según el equipo, los psicodélicos harían que estas neuronas disparen de forma asincrónica, introduciendo «ruido» en el sistema que interpreta la realidad, una idea compatible con la llamada teoría del cerebro entrópico.

Resultados que todavía sorprenden

No todo fue lineal: al comparar el nuevo ratón humanizado con la versión estándar, las respuestas a distintos psicodélicos variaron de forma difícil de anticipar, y un laboratorio en otra parte del mundo que desarrolló un ratón similar por su cuenta obtuvo, de forma independiente, un resultado igual de inesperado ante un mismo compuesto. Los ratones ya están disponibles para cualquier laboratorio que quiera solicitarlos a través del Jackson Laboratory, lo que podría acelerar la investigación básica sobre cómo estas sustancias modifican la percepción.

Lo que un ratón no puede explicar

Roth es cauto sobre los límites del modelo: por más preciso que sea el mapa molecular, advierte que buena parte de lo que las personas describen tras una experiencia con psilocibina o LSD —el alivio de una depresión severa, un cambio profundo en la relación con uno mismo— no se puede reproducir ni medir en un ratón. El nuevo modelo, dice, sirve para entender los mecanismos moleculares conservados, no para explicar la experiencia subjetiva.

Fuente: DoubleBlind Mag