Un estudio publicado en Science Advances acaba de añadir una pieza incómoda al rompecabezas de la ketamina: el cerebro no se reorganiza igual en machos y en hembras tras recibirla. Y el responsable de esa diferencia no está en las neuronas, sino en el sistema inmunitario del cerebro y en una hormona del estrés.

Cuatro horas después, sólo las hembras cambiaron

El equipo dirigido por Sandra Siegert, del Instituto de Ciencia y Tecnología de Austria, junto a investigadores del Allen Institute, administró una dosis anestésica única de ketamina a ratones machos y hembras. Cuatro horas más tarde examinaron la corteza visual primaria buscando CD68, un marcador que indica cuán activa está la microglía, las células inmunitarias residentes del cerebro.

El volumen de CD68 aumentó únicamente en las hembras. Los machos no mostraron ninguna diferencia frente al grupo de control con suero salino.

Para ver el fenómeno en directo, los investigadores usaron microscopía de dos fotones en diez animales vivos. Alrededor de una hora después de la administración, la microglía de las hembras empezó a contactar con mucha más frecuencia las espinas dendríticas, las pequeñas protuberancias donde se forman las sinapsis. En los machos la actividad fue errática y sin aumento grupal.

Si se elimina la microglía, el efecto desaparece

Las grabaciones eléctricas confirmaron que en las hembras aumentaba la frecuencia de las corrientes postsinápticas excitatorias en miniatura, señal de conexiones nuevas y funcionales. La prueba clave llegó después: al alimentar a otro grupo de hembras con PLX5622 durante una semana y media, eliminando cerca del 80% de su microglía, el aumento de señalización eléctrica simplemente no ocurrió.

La secuenciación de 36.701 células individuales señaló un culpable genético: Fkbp5, que produce una proteína sensible al estrés. El gen se activaba exclusivamente en la microglía de las hembras. Al bloquear esa proteína —con fármaco o con ratones modificados genéticamente— la respuesta femenina se neutralizaba por completo.

La hormona del estrés como interruptor

Como Fkbp5 regula la respuesta a hormonas del estrés, el equipo midió corticosterona en sangre. A los 30 minutos, nada. A los 120 minutos, las hembras mostraban un aumento de casi el triple frente a los controles. Los machos no tuvieron ese pico tardío.

La demostración final fue quirúrgica: a un grupo de hembras se le extirparon las glándulas suprarrenales, la principal fuente de corticosterona. Sin la hormona, la ketamina no activó la microglía. Pero al inyectarles corticosterona, los contactos microglía-neurona se dispararon de inmediato. Y lo mismo ocurrió al dar corticosterona suplementaria a machos intactos. Es decir: la hormona circulante manda, en ambos sexos, siempre que haya suficiente cantidad.

Qué no dice el estudio

Es un modelo murino. Los ratones tienen tasas metabólicas, ciclos hormonales y estructuras inmunitarias distintas de las humanas, y los tiempos de recuperación de una anestesia no se trasladan directamente. Nada garantiza que las mujeres experimenten la misma activación microglial.

Además, el trabajo usó dosis anestésicas. Las dosis subanestésicas empleadas en el tratamiento de la depresión son muy inferiores, y averiguar si esta vía se activa también con ellas es la siguiente pregunta obvia. Los autores planean explorar además si otras células, como los astrocitos, participan en esta remodelación gobernada por hormonas.

Aun con esas cautelas, el hallazgo apunta a algo que la psiquiatría empieza a tomarse en serio: los mecanismos por los que un mismo fármaco funciona pueden no ser los mismos en todos los pacientes.

Fuente: PsyPost

Imagen: «Two-photon microscopy of in vivo brain function», Armen R. Kherlopian et al. — CC BY 2.0.