La ketamina y psicodélicos como la psilocibina y el LSD actúan sobre receptores cerebrales completamente distintos, pero producen el mismo resultado notable: alivian la depresión en cuestión de horas, no de semanas como los antidepresivos convencionales. Un estudio publicado en la revista Molecular Psychiatry por un equipo liderado por Gregory H. Jones, del Instituto Nacional de Salud Mental de EE. UU. y el MD Anderson Cancer Center, ofrece una posible explicación: ambos tipos de fármacos convergen en las mismas rutas del sistema inmunológico, y el equilibrio de esas señales podría predecir qué pacientes responderán al tratamiento.
Receptores distintos, mismo destino celular
La ketamina bloquea el receptor NMDA, mientras que la psilocibina y el LSD estimulan un receptor específico de serotonina. Para averiguar si, pese a ese punto de partida distinto, ambos terminan activando los mismos mecanismos moleculares, los investigadores trataron neuronas humanas cultivadas en laboratorio —derivadas de células madre reprogramadas— con ketamina, su metabolito HNK, LSD o psilocibina, y compararon los genes que cada sustancia activaba o desactivaba. Luego cruzaron esos datos con muestras de líquido cefalorraquídeo de voluntarios sanos que habían recibido ketamina intravenosa. El resultado: de 103 proteínas alteradas por la ketamina, el 86 % también cambiaba con al menos uno de los psicodélicos, formando dos redes bien definidas: una centrada en la señalización inmunitaria y otra en la insulina y la plasticidad cerebral.
Las moléculas que anticipan quién mejora con el tratamiento
Para comprobar si estos hallazgos de laboratorio se sostienen en pacientes reales, el equipo analizó un ensayo clínico con 39 personas con depresión resistente al tratamiento y 25 voluntarios sanos, cada uno de los cuales recibió una dosis única de ketamina o placebo. Antes de la infusión, quienes luego respondieron bien al fármaco mostraban menor actividad de la interleucina-15 y mayor actividad en las vías de señalización de los linfocitos B; cuatro horas después, ese patrón se invertía. Los investigadores también hallaron que una proporción más alta de la proteína MCP-1 frente a la interleucina-7 anticipaba una peor respuesta, mientras que una proporción más alta de interleucina-4 e interferón gamma predecía una mejor respuesta antidepresiva.
Una ventana hacia nuevas terapias sin los efectos secundarios actuales
Los niveles de interleucina-7 en sangre también se relacionaron con la actividad de ondas cerebrales gamma registradas por magnetoencefalografía, especialmente en la red neuronal por defecto, la región que suele hiperactivarse en la depresión y que se aquieta en reposo. Si estas vías inmunitarias se confirman como la causa —y no solo una consecuencia— del efecto antidepresivo rápido, podrían convertirse en el blanco de nuevos fármacos capaces de imitar el alivio de la ketamina y los psicodélicos sin requerir infusiones repetidas ni supervisión clínica prolongada.
Los límites del hallazgo
Los propios autores subrayan que el estudio es exploratorio: las células cerebrales cultivadas procedían solo de donantes femeninas, las muestras de líquido cefalorraquídeo venían únicamente de voluntarios sanos, y los tiempos de toma de muestras de sangre y de las imágenes cerebrales no coincidieron exactamente. Por eso advierten que hacen falta estudios independientes y de mayor tamaño antes de considerar estas vías inmunitarias como un objetivo terapéutico confirmado. De todas formas, el hallazgo refuerza la idea —cada vez más estudiada en la medicina psicodélica— de que la inflamación crónica y el estado de ánimo están más conectados de lo que se pensaba. Para profundizar en cómo actúan estos compuestos en el cerebro puede consultarse la guía completa de psicodélicos, y la cobertura previa de este portal sobre ketamina y anhedonia.
