La ketamina lleva décadas sorprendiendo a la medicina. Anestésico de uso veterinario, sustancia de abuso en contextos recreativos y, en las últimas dos décadas, uno de los antidepresivos más rápidos y eficaces conocidos para los casos más severos de depresión resistente al tratamiento. Pero hasta 2026, una pieza crucial del rompecabezas seguía faltando: ¿cómo exactamente transforma la ketamina un cerebro deprimido? Un estudio publicado en marzo de 2026 en Molecular Psychiatry ofrece las primeras imágenes directas de este proceso, y los hallazgos están redefiniendo nuestra comprensión de la neurobiología de la depresión.

El mecanismo de acción bajo el microscopio

Durante décadas, los científicos sabían que la ketamina bloquea temporalmente los receptores NMDA —un tipo de receptor de glutamato— en el cerebro. Este bloqueo provoca una cascada de efectos: la inhibición de los NMDA libera una avalancha de glutamato que, a su vez, activa los receptores AMPA. Esta activación de los receptores AMPA es, según la investigación más reciente, el corazón del efecto antidepresivo de la ketamina.

El estudio de 2026 logró capturar, mediante técnicas avanzadas de neuroimagen, los cambios específicos en la distribución y actividad de los receptores AMPA en el cerebro de pacientes con depresión resistente antes y después de recibir ketamina intravenosa. Los resultados muestran cambios región-específicos en la dinámica de estos receptores que se correlacionan estrechamente con las mejoras en los síntomas depresivos. En otras palabras, los científicos pueden ahora ver, literalmente, cómo el cerebro cambia cuando la ketamina funciona.

La ventana de neuroplasticidad

Uno de los hallazgos más importantes del estudio de 2026 es la confirmación de que la ketamina abre lo que los investigadores denominan una «ventana de neuroplasticidad»: un período de mayor flexibilidad cerebral que se extiende durante horas o días después de la administración de la sustancia. Durante este período, el cerebro es más capaz de formar nuevas conexiones, reorganizar circuitos establecidos y adoptar nuevos patrones de pensamiento y respuesta emocional.

Esta ventana tiene implicaciones directas para el tratamiento clínico. Los investigadores de la Universidad de Nushama, que publicaron un análisis complementario, señalan que la combinación de ketamina con intervenciones psicoterapéuticas durante este período de mayor plasticidad podría potenciar significativamente los efectos del tratamiento. El cerebro no solo se vuelve más capaz de cambiar tras la ketamina: también se vuelve más receptivo a los mensajes terapéuticos positivos que puede ofrecer un buen psicoterapeuta.

Regiones cerebrales clave

El estudio identificó el córtex prefrontal y el hipocampo como las regiones donde los cambios inducidos por la ketamina son más pronunciados y más correlacionados con la mejoría clínica. Estas dos áreas son cruciales para la regulación emocional, la toma de decisiones, la memoria y el procesamiento del estrés —todas funciones que se ven afectadas en la depresión grave.

El hipocampo, en particular, es una región que tiende a reducir su volumen en personas con depresión crónica no tratada. La investigación sugiere que la ketamina puede contrarrestar esta atrofia promoviendo la neurogénesis y la sinaptogénesis en esta área, lo que abre perspectivas prometedoras sobre el potencial neuroprotector a largo plazo del tratamiento.

Ketamina vs. esketamina: matices importantes

Es importante distinguir entre la ketamina racémica —la forma clásica del compuesto— y la esketamina (Spravato), que es un isómero de la ketamina aprobado por la FDA en 2019 para la depresión resistente al tratamiento y que se administra como spray nasal. Aunque ambas sustancias comparten mecanismos de acción similares, tienen perfiles farmacológicos ligeramente distintos y se administran de maneras diferentes.

Gran parte de la investigación más reciente en neuroimagen se ha centrado en la ketamina intravenosa, que sigue siendo el formato más utilizado en clínicas privadas de tratamiento y el más estudiado en el contexto de la investigación básica. El alcance de estos hallazgos a la esketamina intranasal está siendo objeto de estudios en curso.

Perspectivas para la práctica clínica

Los avances en la comprensión de cómo funciona la ketamina tienen implicaciones directas para optimizar su uso clínico. Si sabemos que su efecto antidepresivo depende en gran medida de la activación de receptores AMPA y de la apertura de ventanas de neuroplasticidad, podemos empezar a diseñar protocolos más precisos: ¿cuántas sesiones son óptimas?, ¿qué intervalos entre sesiones maximizan el efecto?, ¿qué tipo de apoyo psicoterapéutico debe acompañar al tratamiento para aprovechar la mayor plasticidad cerebral?

Para los millones de pacientes con depresión severa que no responden a los antidepresivos convencionales, estas preguntas no son académicas. Son la diferencia entre vivir en la oscuridad o encontrar una salida. Y la ciencia, por primera vez, empieza a ver literalmente cómo sucede esa salida en el cerebro.

Fuente: Science Daily – Nushama