Las náuseas y el malestar digestivo son uno de los efectos secundarios más constantes —y menos comentados— de las terapias con psicodélicos. No vienen del cerebro: los compuestos clásicos activan también receptores de serotonina fuera del sistema nervioso central. Un equipo de la Virginia Commonwealth University acaba de mostrar que ese problema puede resolverse en el tablero de dibujo, moviendo átomos.
Desarmar para volver a armar
El trabajo, publicado en Science Signaling y dirigido por Małgorzata Dukat y Javier González-Maeso, partió de la quipazina, un psicodélico conocido con un perfil incómodo: activa el receptor de serotonina 2A (el asociado a los efectos terapéuticos y psicodélicos) pero también el receptor de serotonina 3, vinculado a las náuseas.
El equipo aplicó lo que en química medicinal se llama «deconstrucción»: quitar y modificar rasgos estructurales de una molécula, uno a uno, para ver qué aporta cada uno. «Nuestro objetivo principal era diseñar un compuesto emparentado con la quipazina que actuara sobre el receptor de serotonina 2A, pero sin los efectos indeseados que la quipazina ejerce vía el receptor de serotonina 3», explicó Dukat.
El átomo culpable
La quipazina tiene tres átomos de nitrógeno. Los investigadores identificaron cuál de ellos era responsable de la unión al receptor 2A y, apoyándose en trabajos previos del laboratorio de Dukat sobre la estructura del receptor 3, reemplazaron el núcleo de quinolina de la molécula por uno de quinazolina, que incorpora un nitrógeno adicional. El resultado, bautizado VCU-1012, conservó la afinidad por el receptor 2A y eliminó por completo la actividad sobre el receptor 3.
Taufiq Rahman, farmacólogo de la Universidad de Cambridge que no participó en el estudio, destacó precisamente ese método: «Ese movimiento por etapas, desde desarmar el ligando original hasta reconstruir un compuesto con un perfil farmacológico más favorable, fue el rasgo más distintivo del trabajo».
Qué pasó en los ratones
En animales con conductas asociadas a ansiedad y depresión, VCU-1012 produjo efectos de tipo antidepresivo sin alterar la función gastrointestinal. Además aumentó la densidad de espinas dendríticas en la corteza frontal, una marca de la plasticidad neuronal que suele invocarse para explicar por qué los efectos de los psicodélicos duran más que la sustancia en el organismo.
Un plano, más que un fármaco
El compuesto está en fase preclínica temprana y queda mucho camino antes de que alguien lo pruebe en humanos. González-Maeso, sin embargo, cree que el aporte principal no es la molécula sino el procedimiento: «Esto puede abrir una nueva línea de investigación para el diseño, la síntesis y la evaluación de psicodélicos estructuralmente novedosos, con mejor eficacia terapéutica y menos efectos secundarios».
La lógica es la misma que persiguen los análogos no alucinógenos que se estudian desde hace años: separar quirúrgicamente lo que cura de lo que molesta. La diferencia es que aquí el blanco no fueron las alucinaciones, sino el estómago.
Fuente: Chemistry World
Imagen: «neurogenesis function timecourses», por Functional Neurogenesis (CC BY), vía Openverse.
